Paracetamol, un agonista cannabinoide indirecto

Un cannabinoide indirecto como el paracetamol y tu sistema endocannabinoide podrían ser algo más que amigos gracias a su conexión.

En la actualidad, el paracetamol, es el analgésico no opioide y antipirético más utilizado por la población, o sea, por cada sistema cannabinoide. El mismo se expende sin receta y está al alcance de cualquiera sin mayores inconvenientes.

Esta indicado en artralgias, mialgias, cefalalgias, o como medicación coadyuvante en dolor crónico. Sin embargo, no constituye ser sustituto de antiinflamatorios no esteroides, como el ibuprofeno o en el naproxeno en trastornos inflamatorios crónicos.

Sucede que no es un antiinflamatorio eficaz. Por el contrario, es mejor tolerado a diferencia de otros analgésicos, ya que es rara la incidencia de efectos adversos gastrointestinales.

Paracetamol y Covid-19

El paracetamol ha sido un aliado principal en la pandemia por el coronavirus. El mismo fue recetado ante síntomas iníciales de la enfermedad ya que tiene pocos efectos adversos.

Ante la duda de saber cómo enfrentar y aliviar los síntomas, los médicos recomendaban su uso en instancias iniciales de la enfermedad. Sin embargo, no está avalado por la OMS ya que continúan las investigaciones al respecto y no hay resultados concretos.

El mecanismo de acción del paracetamol permanecía desconocido. A diferencia del resto de los antiinflamatorios no era eficaz inhibidor de las sintasas de prostaglandina G/H en sitios con altas concentraciones de peróxidos.

A dosis de 1000 mg/día inhibe 50 por ciento de ambas isoformas de COX en voluntarios sanos. Eso hace que en las zonas de injuria tisular haya altas concentraciones de peróxido, lo que explica la falta de actividad antiinflamatoria del fármaco.

Sistema endocannabinoide y el cannabinoide indirecto

El sistema endocannabinoide es el responsable de regular muchas funciones básicas del cuerpo. Entre ellas regula el sueño, la memoria, el apetito, la temperatura corporal, entre otros.

Este sistema se activa a través de los endocannabinoides que nuestro cuerpo genera. Pero también los encontramos en los fitocannabinoides presentes en la planta de marihuana.

El buen funcionamiento de nuestro sistema endocannabinoide es imprescindible para que nuestro sistema inmunitario funcione en perfectas condiciones. Además, se cree que es que el encargado de mantener el equilibrio corporal u homeostasis.

Para entender su funcionamiento debemos enfocarnos en las reacciones de los otros sistemas que hay en nuestro cuerpo. Por ejemplo, cuando una persona recibe un golpe, inmediatamente siente el dolor.

En este caso es el sistema nervioso central (SNC) quién recluta enzimas para detener estas señales de dolor.

A su vez, éstas crean una moléculas especiales llamadas endocannabinoides como la anandamida y la 2-araquidonoilglicerol (2-AG) para hacer su función. La anandamida es clave para regular el ánimo y las emociones.

Felicidad

Sin embargo, si los niveles de estos endocannabinoides son bajos, pueden producir depresión o ansiedad. Es llamada la molécula de la felicidad por ese motivo.

La misma también está presente en los medicamentos para tratar problemas como los antes mencionados, y para tratamientos del dolor. Por otro lado, la 2-AG tiene como principal función disminuir la inflamación y regular el sistema inmunitario.

Ambas actúan, y de esta manera regulan el estado de ánimo, el dolor, la memoria, la emoción, el sueño o el sistema reproductivo. Para comprender un poco más a estos famosos endocannabinoides, podemos pensarlo como llaves que encajan en los receptores (cerraduras)  como el CB1 o el CB2.

Estos son los principales y su nombre CB significa receptor cannabinoide. Los científicos investigaron cómo interactuaban los fitocannabinoides (cannabinoides de las plantas) uniéndose a las células de nuestro cuerpo.

A esas uniones o moléculas (cerraduras), les llamaron receptores cannabinoides en su honor. Posteriormente descubrieron que el cuerpo también producía esos endocannabinoides (cannabinoides del cuerpo) y que también encajaban en los mismos receptores.

La anandamida sería la llave maestra de los endocannabinoides y el THC sería su similar fitocannabinoide en la planta. Aunque los dos funcionarían de forma diferente ya que el THC al ser externo tardaría horas e incluso días en descomponerse en el cuerpo.

Paracetamol

Es variada la evidencia que indica que la analgesia que produce el paracetamol esta intervenida por el sistema cannabinoide endógeno.

Esto se debería a la activación indirecta de los receptores cannabinoides CB1al usar paracetamol . En el cerebro y en la médula espinal, el paracetamol se conjuga con ácido araquidónico por medio de la enzima hidrolasa de amida de ácidos grasos (FAAH).

Lo hace a continuación de la desacetilación a su amina primaria (p-aminofenol) El resultante es N-araquidonoilfenolamina, un compuesto conocido como AM404.

Este potente inhibidor del transportador de araquidoniletanolamida (AEA) que se halla en el paracetamol, es el principal cannabinoide endógeno. La N-araquidonoilfenolamina además es agonista en los receptores TRPV1 y por otro lado la inhibición de la recaptación de araquidoniletanolamida (AEA).

Como resultado, lleva a niveles aumentados de cannabinoides endógenos. El efecto analgésico del paracetamol es disminuido con dos antagonistas de los receptores CB1 (AM281 y SR141716A), según un ensayo en ratas.

Como también, con dosis que previenen la actividad analgésica del agonista CB1 HU210. Como resultado, la cancelación del efecto analgésico es provocada al usar paracetamol, por el bloqueo temporal de los receptores endógenos cannabinoides.

De esta manera podemos concluir que el paracetamol es un pro-fármaco, logrando analgesia por medio del agonismo cannabinoide indirecto.

Agonistas y antagonistas cannabinoides

Se consideran compuestos cannabinoides (agonistas y antagonistas), no sólo los procedentes de la planta Cannabis sativa (marihuana), sino también aquellos compuestos que interaccionan con receptores para cannabinoides: hasta ahora bien caracterizados y clonados, están los CB1 y CB2, pero se supone que existen otros receptores adicionales.

Los cannabinoides clásicos: son derivados de benzopiranos, tanto los obtenidos de la planta como sus análogos sintéticos. El más utilizados entre los naturales son el ∆9-tetrahidrocannabinol. El HU210 es una agonista mixto CB1/CB2 sintético. Eliminando el grupo OH fenólico del HU210, se obtuvo un agonista CB2 selectivo: el JWH-133.

Ahora se dispone de varios compuestos con este perfil farmacológico. El JWH 133 se puede unir al receptor huérfano GPR55, otro candidato a receptor para cannabinoides.

El Abn-CBD (abnormal CBD) es un cannabinoide inactivo en estudios comportamentales, que actúa como un
agonista selectivo para un receptor endotelial para la AEA aún no identificado. No se une a receptores CB1, pero sí
causa una vasodilatación sensible a SR141716A

Cannabinoides no clásicos: fueron desarrollados por el equipo de investigación de Pfizer, son bastante
similares en estructura al grupo anterior y consisten en análogos del ∆9-THC bicíclicos y tricíclicos sin el anillo pirano. Algunos ejemplos son el CP55940, el CP55244, el CP50556.

Los aminoalquilindoles: el prototipo de este grupo es el WIN55212-2 con alta afinidad por receptores CB1 y
CB2. Además podría interaccionar con otros receptores no identificados.

Los eicosanoides: a este grupo pertenece la anandamida (AEA), es un agonista endógeno mixto, aunque con
mayor afinidad CB1, y el 2-AG (2-araquidonoilglicerol). Todos los endocannabinodies hasta ahora descritos pertenecen a este grupo. Importante tener en cuenta que la AEA además interacciona con receptores vaniloides (TRPV1).

Antagonistas de los receptores CBs: Diarilpirazoles, en esta serie se encuentran los compuestos son los de
Sanofi: SR141716A (CB1) y SR144528 (CB2), y también el AM251 (CB1) y el AM281 (CB1). Pueden comportarse como
agonistas inversos cuando se adicionan solos en algunos sistemas celulares.

Agonista cannabinoide indirecto: Los endocannabinoides se inactivan gracias a su transporte intracelular y su posterior degradación. Por tanto inhibidores de estos dos mecanismos dan lugar a un incremento en los niveles de los endocannabinoides, y por tanto de sus acciones. Se trata de compuestos de síntesis, algunos con estructura
eicosanoide, que podrían tener mucho interés como fármacos

El paracetamol es un agonista cannabinoide indirecto